Преподаватели Юго-Западного университета обнаружили то, что, по-видимому, является ахиллесовой пятой при раке яичников, а также новые биомаркеры, которые могли бы указать, какие пациенты являются лучшими кандидатами для возможного нового лечения.

Открытие, опубликованное в журнале Cell, было сделано частично с использованием исследовательского инструмента, изобретенного в юго-западной лаборатории Калифорнийского университета в Центре репродуктивной биологии Сесила Х. и Иды Грин.

Исследованием руководил У. Ли Краус, доктор философии, профессор акушерства, гинекологии и фармакологии, сотрудник Комплексного онкологического центра Гарольда С. Симмонса.

“Многие исследователи пытаются найти зависимости при раке, задаваясь вопросом, почему раковая клетка усиливает ген, повышает уровень белка или регулирует критический клеточный путь. Эти изменения дают этому раку избирательное преимущество, но в то же время они могут стать ахиллесовой пятой—чем-то, что, если бы изменение было заблокировано, убило бы рак или остановило его рост”, – сказал он.

Доктор Краус и его команда, в том числе ведущий автор Шридеви Челла, доктор философии, научный сотрудник лаборатории, обнаружили, что рак яичников значительно усиливает фермент NMNAT-2, который образует NAD+. NAD+ является субстратом для семейства ферментов, называемых PARPs, которые химически модифицируют белки АДФ-рибозой из NAD+. В этом исследовании команда обнаружила, что один член семейства PARP, PARP-16, использует NAD+ для модификации рибосом, машин для синтеза белка в клетке.

Проблема для этой работы заключалась в том, что одну группу АДФ-рибозы, присоединенную к белку, трудно обнаружить. Доктор Краус и его команда преодолели эту проблему, разработав синтетический реагент для обнаружения моно(АДФ-рибозы), состоящий из сплавленных вместе доменов природных белков, который можно использовать для обнаружения АДФ-рибозилированных белков в клетках и образцах пациентов.

В сотрудничестве с клиницистами Юго-Западного университета во главе с Джаянти Леа, доктором медицинских наук, профессором акушерства и гинекологии и сотрудником Онкологического центра Симмонса, доктор Краус и его команда провели скрининг образцов пациентов с раком яичников человека с использованием реагента для обнаружения моно(АДФ-рибозы) для выявления пациентов с низким или высоким уровнем моно(АДФ-рибозы).

“Мы смогли показать, что, когда рибосомы моно(АДФ-рибозил)активируются в клетках рака яичников, модификация изменяет способ, которым они преобразуют мРНК в белки”, – сказал доктор Краус. “Рак яичников усиливает NMNAT-2, чтобы увеличить уровни NAD+, доступные для PARP-16, до моно(АДФ-рибозил), поглощенных рибосомами, что дает им избирательное преимущество, позволяя им точно настраивать уровни трансляции и предотвращать агрегацию токсичных белков. Но это избирательное преимущество также становится их ахиллесовой пятой. Они зависимы от NMNAT-2, поэтому ингибирование или уменьшение NMNAT-2 подавляет рост раковых клеток.”

Это исследование выявило моно(АДФ-рибозу) и NMNAT-2 в качестве потенциальных биомаркеров рака яичников, которые могут позволить врачам определить, какие пациенты с раком яичников могут хорошо реагировать, а какие нет. Еще больше пациентов с раком яичников могли бы преуспеть, если бы был разработан ингибитор PARP-16, который блокирует моно – (АДФ-рибозил)рибосомы.

Доктор Краус, эксперт по PARPs, сказал, что медицинская наука добилась больших успехов в разработке ингибиторов PARP-1, одобренных FDA, и, скорее всего, появится ингибитор PARP-16.

“В настоящее время ингибиторы PARP-16 не проходят клинических испытаний, но лаборатории в научных кругах и фармацевтической промышленности разрабатывают специфические и мощные ингибиторы PARP-16. Такой препарат может быть эффективным терапевтическим средством для лечения рака яичников”, – сказал он.

Доктор Краус является основателем и консультантом компаний Ribon Therapeutics Inc. и ARase Therapeutics Inc. Он также является совладельцем патента США 9 599 606 на реагент для обнаружения моно(АДФ-рибозы), который был лицензирован и продается компанией EMD Millipore.

“Исследования доктора Крауса-это не просто большой прогресс в фундаментальной науке. Он имеет реальные перспективы для исследователей-клиницистов и практикующих врачей по лечению рака, потому что он показывает биомаркер и путь, на который может быть нацелен будущий препарат. Тот факт, что технология, разработанная в его лаборатории, помогла сделать эти выводы, показывает, как наш факультет опирается на их результаты, чтобы открыть новые горизонты”, – сказал Карлос Л. Артеага, доктор медицинских наук, директор Онкологического центра Симмонса.

Другие исследователи, которые внесли свой вклад в это исследование, включают Бемана Р. Халпатея, Тюльпана Нанду, Кристель В. Камачо, Кеуна У. Рю, Хао Чен и Янь Пэн.

Исследовательская работа была поддержана грантом Национальных институтов здравоохранения/Национального института диабета, болезней органов пищеварения и почек (R01 DK069710), а также средствами Фонда Сесила Х. и Иды Грин Центра репродуктивной биологии для Крауса и постдокторской стипендией Альянса по исследованию рака яичников (GAA202103-0003) для Челлы.

Доктор Артеага держит в руках Лизу К. Симмонс отличился кафедрой комплексной онкологии. Краус занимает почетную кафедру Сесила Х. и Иды Грин в области репродуктивной биологии. Доктор Леа занимает почетную должность профессора Патрисии Данивен Флетчер в области гинекологической онкологии.