Исследователи из Центра регенеративной медицины и исследований стволовых клеток Эли и Эдит Брод в Калифорнийском университете в Лос—Анджелесе разработали органоиды мозга-трехмерные структуры, похожие на мозг, выращенные из стволовых клеток человека,—которые демонстрируют организованные волны активности, аналогичные тем, которые обнаруживаются в живом человеческом мозге.

Затем, изучая органоиды, выращенные из стволовых клеток, полученных от пациентов с неврологическим расстройством синдрома Ретта, ученые смогли наблюдать паттерны электрической активности, напоминающие судороги, что является отличительной чертой этого состояния.

Исследование, опубликованное сегодня в журнале Nature Neuroscience, расширяет список состояний мозга, которые могут быть изучены в органоидах, и дополнительно иллюстрирует ценность этих моделей на основе клеток человека для исследования основных причин заболеваний и тестирования потенциальных методов лечения.

“Эта работа демонстрирует, что мы можем создавать органоиды, которые напоминают реальную ткань человеческого мозга и могут быть использованы для точного воспроизведения определенных функций и заболеваний человеческого мозга”, – сказал Беннетт Нович, сотрудник Исследовательского центра стволовых клеток и старший автор исследования.

За последнее десятилетие исследователи обнаружили, как взять клетки из тела человека, такие как клетки кожи или крови, уговорить их в лаборатории стать индуцированными плюрипотентными стволовыми клетками, или iPS—клетками, а затем направить эти клетки на формирование любого типа клеток, обнаруженных в организме, включая нейроны. Теперь ученые могут даже поощрять iPS-клетки объединяться в трехмерные формы, создавая органоиды, которые больше похожи на миниатюрные человеческие органы, чем на клетки в плоской тарелке.

Этот прогресс позволил ученым изучить, как клетки одного человека могут отличаться от нормы, и провести эксперименты, которые невозможны у живых людей—например, манипулировать генетикой клеток почек или использовать органоиды легких для изучения того, как COVID-19 заражает и повреждает легкие.

Однако, когда дело доходит до человеческого мозга, создание органоида, имитирующего структурную сложность органа, является особенно сложной задачей. Заставить клетки организоваться так, как это было бы в человеческом мозге, – это всего лишь часть битвы.

Клетки также должны соединяться друг с другом и функционировать так же, как нейроны в человеческом мозге. Здоровые клетки человеческого мозга не только посылают электрические сигналы по всему мозгу в ответ на раздражители, но также имеют скоординированные волны активности, называемые нервными колебаниями или мозговыми волнами. Различные паттерны мозговых волн связаны с определенными видами деятельности—например, обучением или сном,—и отклонения в этих паттернах могут быть признаком заболевания.

“При многих неврологических заболеваниях у вас могут быть ужасные симптомы, но физически мозг выглядит нормально”, – сказал доктор Ранмал Самарасингхе, сотрудник Исследовательского центра стволовых клеток и первый автор статьи. “Поэтому, чтобы иметь возможность искать ответы на вопросы об этих заболеваниях, очень важно, чтобы с помощью органоидов мы могли моделировать не только структуру мозга, но и его функции”.

После получения партии органоидов головного мозга, полученных из клеток кожи здоровых людей, Нович, Самарасингхе и его коллеги из Исследовательского центра по проблемам интеллекта и развития Калифорнийского университета в Лос—Анджелесе использовали два различных подхода для изучения закономерностей электрической активности внутри них-один включал введение зонда в каждый органоид для измерения активности мозга, другой наблюдал за клетками мозга в действии под микроскопом.

Часть собранной ими информации была похожа на данные, которые ученые обычно находят при сканировании мозга, называемом электроэнцефалограммами, или ЭЭГ. Анализ показал несколько видов нейронных колебаний.

“Я не ожидал, что мы увидим такой диапазон колебаний”, – сказал Нович, который также является профессором нейробиологии Этель Шайбель из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе. “Научившись контролировать, какие колебания демонстрирует органоид, мы сможем в конечном итоге моделировать различные состояния мозга”.

Затем команда разработала органоиды мозга, используя клетки людей с синдромом Ретта, генетическим расстройством, связанным с задержками в обучении, повторяющимися движениями и судорогами. В то время как органоиды казались нормальными по структуре и организации, их нейронные колебания были ненормальными: им не хватало разнообразия колебаний, продемонстрированных у органоидов, не относящихся к Ретту. Вместо этого органоиды Ретта проявляли быструю, неорганизованную активность, подобную той, которую клиницисты видят на ЭЭГ людей с синдромом Ретта и связанными с ним расстройствами.

Когда Нович и Самарасингхе обработали органоиды Ретта экспериментальным препаратом под названием Пифитрин-альфа, паттерны активности, связанные с припадками, исчезли, и нервная активность органоидов стала более нормальной.

Использование органоидов для изучения расстройств головного мозга будет оставаться ограниченным, потому что органоиды не воспроизводят все аспекты человеческого мозга—например, у них отсутствуют кровеносные сосуды—и они напоминают мозг в раннем развитии, а не мозг взрослого. Но исследование Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе предполагает, что они, тем не менее, могут быть использованы для тестирования широкого спектра функций мозга, расстройств и лекарств, которые невозможно изучить с помощью клеток мозга в чашке Петри.

“Это один из первых ощутимых примеров тестирования лекарств в действии на органоид мозга”, – сказал Самарасингхе, который также является доцентом неврологии. “Мы надеемся, что это послужит ступенькой на пути к лучшему пониманию биологии человеческого мозга и заболеваний мозга”.