Персонализированная стратегия вакцинации опухолевых клеток, нацеленная на онкогены Myc, в сочетании с контрольной терапией создает эффективный иммунный ответ, который обходит отбор антигенов и иммунные привилегии, согласно доклиническому исследованию нейробластомы и меланомы. Исследователи из Детской национальной больницы обнаружили, что модель нейробластомы показала 75%-ное излечение при длительной выживаемости.

Myc-это семейство регуляторных генов и протоонкогенов, которые помогают управлять ростом и дифференцировкой клеток в организме. Когда Myc мутирует в онкоген, он может способствовать росту раковых клеток. Онкогены Myc дерегулируются в 70% всех видов рака человека.

Мутации Myc, такие как амплификация c-MYC и MYCN, связаны с подавлением иммунитета хозяина в опухолях меланомы и нейробластомы, согласно исследованию, опубликованному в журнале иммунотерапии рака.

“Парадоксально, но с иммунотерапевтической точки зрения отсутствие иммунного ответа может дать возможность нацелиться на те опухоли [меланому и нейробластому], которые были бы менее устойчивы к иммунитету хозяина, предполагая, что против опухоли может быть создан мощный клеточный иммунитет”, – сказал Ву и др.

Полученные данные свидетельствуют о том, что низкомолекулярные ингибиторы—I-BET726 и JQ1—подавляют неконтролируемую клеточную пролиферацию Myc и усиливают иммунный ответ против самих опухолевых клеток, что позволяет использовать их в качестве вакцины против опухолевых клеток. Комбинация клеточной вакцины и доступных методов лечения, которые держат иммунные реакции под контролем, также известная как терапия ингибиторами контрольных точек, может помочь создать персонализированную терапевтическую опухолевую вакцину в будущем.

“Эта работа является доклинической, и хотя мы видели отличные отклики в этих моделях, нам нужно определить, будет ли это также эффективно у людей”,-сказал Сяофан Ву, штатный научный сотрудник III Института детских хирургических инноваций Шейха Зайда и ведущий автор. “С этой целью мы начали лабораторные исследования в клетках человека. Наша конечная надежда состоит в том, чтобы перевести эти фундаментальные научные открытия в клиническое применение.”

Существует необходимость в более эффективных методах лечения нейробластомы и меланомы, учитывая плохой исход пациентов, испытывающих высокий риск или прогрессирующее заболевание с помощью традиционных методов химиотерапии. В то время как в этой области были разработаны опухолевые вакцины и иммунотерапия, c-MYC и MYCN, по-видимому, защищают опухоль от иммунного ответа, поэтому они часто уклоняются от лечения.

Исследователи предупредили, что обе модели индуцируют мощный иммунитет, но дают разные результаты, что означает, что эта новая терапевтическая вакцина более эффективна в модели нейробластомы мыши, чем в модели меланомы. Модель нейробластомы привела к замечательному 75%-ному излечению и значительно улучшила долгосрочную выживаемость, несмотря на большую начальную проблему опухоли.

“Напротив, опухоль меланомы приобрела адаптивную резистентность, которая связана с дисбалансом между ростом опухолевых клеток и цитотоксическим убийством, и поэтому вакцина не смогла уничтожить опухоль”, – сказал Ву и др. “Несмотря на мощный иммунный эффект от вакцины, другие иммуносупрессивные молекулы должны быть нацелены, чтобы увидеть полный эффект протокола вакцины в модели меланомы.”

В исследовании предлагается структура, которая может быть переведена для терапевтических специфичных для пациента вакцин для амплифицированных MYCN опухолей нейробластомы, резистентных к доступным методам лечения.

Чтобы понять точную роль амплификации c-Myc и MYCN и их связь с подавлением иммунитета, исследователи изучили 21 образец нейробластомы человека—большинство с метастатическим заболеванием—и 324 образца меланомы, где только 30 были классифицированы как амплифицированные MYC. Основываясь на способности онкогена подавлять иммунный ответ, исследователи объединили ингибиторы контрольных точек с фармакологическими молекулами—I-BET726 и JQ1—для таргетирования онкогенов Myc в моделях мышиной нейробластомы и меланомы. Они также проверяли влияние различных доз, комбинаций лекарств и времени инкубации на пролиферацию, дифференцировку и изменение генов опухолевых клеток.