“Пояс денге” простирается вокруг большей части планеты, пересекая континенты, культуры и часовые пояса, огромный регион, связанный общей судьбой: болезнь, переносимая комарами, которую можно предотвратить для избранного числа людей с помощью несколько причудливой вакцины. Денге, однако, остается источником страданий для многих, вирусной инфекцией без противовирусного лечения.

Потребность в противовирусном препарате огромна. По данным Центров США по контролю и профилактике заболеваний, сорок процентов населения мира—около 3 миллиардов человек—проживает в регионах, подверженных риску заражения лихорадкой денге. Ежегодно заражается до 400 миллионов человек, 100 миллионов серьезно заболевают и 22 000 умирают от тяжелой лихорадки денге.

Иголка на стоге

Ученые все чаще проводят то, что когда-то было трудной задачей поиска “иголки в стоге сена”, точно определяя соединение из существующего архива тысяч соединений. Причина таких поисков-поиск соединения, способного лечить любую данную болезнь. В общем, так называемые “большие данные” позволяют охотиться через огромные библиотеки химических данных. Этот тип поиска был установлен, чтобы обнаружить соединение для лечения лихорадки денге, и открытие одной исследовательской группы уже начало давать положительные результаты.

“Вирус денге-это флавивирус, переносимый комарами, который не имеет каких-либо эффективных противовирусных средств”, – написала доктор Стефани А. Мокин, первый автор исследовательской работы о большой охоте за антивирусом денге. Исследование, проведенное командой из фармацевтической компании Novartis, было опубликовано в журнале Science Translational Medicine.

“Существует четыре серотипа вируса денге, все из которых могут вызывать заболевания, включая лихорадку денге, синдром шока денге и геморрагическую лихорадку денге. Таким образом, противовирусный препарат должен быть эффективен против всех четырех серотипов”, – считают Мокин и ее коллеги.

Вакцина

Хотя вакцина была одобрена в 2019 году для предотвращения инфекции, она по – прежнему имеет ограниченное применение. Прививка назначается только людям в возрасте от девяти до 45 лет и может быть назначена только тем, кто ранее был заражен. Хуже того, вакцина имеет сомнительную репутацию вызывающей тяжелые заболевания у некоторых людей. Это одна из причин, по которой ученые охотились за противовирусным препаратом, способным эффективно лечить инфекцию.

Эффективный противовирусный препарат будет немедленно принят в фармацевтический арсенал. Вирус, передаваемый комарами, может вызвать мучительно болезненное созвездие симптомов-болезнь, отмеченную резким повышением температуры, головной болью, опухшими железами и неописуемой болью в суставах. Не случайно много веков назад это вирусное заболевание было широко известно как лихорадка сломанных костей.

Мокин и ее команда в основном работают в глобальных лабораториях и исследовательских центрах фармацевтического гиганта со штаб-квартирой в Базеле, Швейцария. Хотя специалисты Novartis доминировали в охоте за противовирусным препаратом от лихорадки денге, им помогал Институт антивирусных исследований при Университете штата Юта. Члены команды Novartis были разбросаны по всем Соединенным Штатам—Калифорнии, Нью-Джерси и Массачусетсу, и они сотрудничали с коллегами из Института тропической медицины Novartis в Сингапуре.

Команда имела в своем распоряжении—и использовала в качестве основного источника—обширную библиотеку комплекса Новартис, которая предоставляла ошеломляющее количество подробностей о потенциальных кандидатах. Подобные поиски в последние месяцы были связаны с библиотеками соединений других фармацевтических компаний, поскольку ученые искали потенциальные лекарства, которые могут быть повторно использованы для лечения COVID-19. Такие поиски не новы для разработки фармацевтических препаратов и все чаще используются в поисках лекарств для лечения широкого спектра заболеваний: устойчивости к антибиотикам, рака и сердечных заболеваний, например. Охота также может включать в себя поиск отложенных и забытых соединений из других эпох.

NITD-688

NITD-688, ингибитор вируса денге пан-серотипа, эффективен у мышей и хорошо переносится с благоприятной фармакокинетикой на животных моделях. Кредит: Кэлли Волк, Новартис
Ученые ищут в библиотеках химических соединений потенциальные лекарства, способные остро атаковать конкретные болезнетворные мишени.

“Мы провели высокопроизводительный фенотипический скрининг с использованием библиотеки соединений Novartis и определили химические ингибиторы-кандидаты вируса денге”, – сообщил Мокин. “Эта химическая серия была оптимизирована для улучшения таких свойств, как эффективность и растворимость вируса денге. “Соединение свинца, NITD-688, показало сильную эффективность против всех четырех серотипов вируса денге и продемонстрировало превосходную пероральную эффективность у инфицированных мышей AG129.”

Мыши AG129 испытывают дефицит альфа -, бета-и гамма-рецепторов интерферона. Интерфероны-это группа сигнальных белков, вырабатываемых и высвобождаемых клетками-хозяевами в ответ на присутствие вирусов. Как правило, зараженная вирусом клетка высвобождает интерфероны—химические мессенджеры, которые заставляют соседние клетки укреплять свою защиту. Мыши AG129 обычно используются в исследованиях лихорадки денге.

То, что ученые обнаружили в тестах на мелких животных, было удивительно—значительное снижение виремии, когда мышей лечили перорально по 30 миллиграммов на килограмм два раза в день в течение 3 дней, начиная с момента заражения. Виремия – это количество вируса в крови. Лечение соединением NITD-688 также приводило к дальнейшему снижению виремии, когда мышей снова лечили через 48 часов после заражения.

Чтобы проверить свою гипотезу о том, что NITD-688 действительно может быть мощным противовирусным средством с высоким уровнем специфичности для всех четырех серотипов вируса денге, команда дополнительно протестировала это соединение на лабораторных крысах и собаках и обнаружила, что оно хорошо переносится и вызывает резкое снижение виремии.

NS4B

Это соединение работает против вируса, потому что оно ингибирует активность ключевого белка вируса денге: NS4B. Эта молекула жизненно важна для комплекса репликации вируса денге и, следовательно, необходима для жизненного цикла вируса. NS4B работает в тандеме с другим вирусным белком, NS4A. Но с NS4B, отключенным недавно идентифицированным соединением, пара больше не может выполнять свою работу, поддерживая жизненно важные функции вируса.

Вирусы денге распространяются двумя видами комаров, которые распространены во многих частях мира, и особенно в поясе денге. Aedes aegypti, например, зародился в Африке, но встречается по всему земному шару, в том числе на большей части территории Соединенных Штатов, согласно данным CDC. Aedes albopictus-другой комариный носитель вирусов денге. Это тоже встречается во всем мире. Помимо лихорадки денге, эти же два вида комаров передают вирусы Зика и чикунгуньи.

Постоянное беспокойство по поводу этих комаров—летающих игл для подкожных инъекций—заключается в том, что их ареал по всему поясу денге является местом, где они наносят значительный вред. Денге часто является ведущей причиной заболеваний в районах, подверженных риску. По данным Всемирной организации здравоохранения, пояс охватывает Центральную Америку и Карибский бассейн, большую часть Южной Америки, Африку к югу от Сахары, Индию и Юго-Восточную Азию.

Пока что будущее выглядит радужным для кандидата на препарат НИТД-688. “Фармакокинетические исследования на крысах и собаках показали длительный период полувыведения и хорошую пероральную биодоступность”,-писал Мокин. “Обширное профилирование безопасности in vitro наряду с исследовательскими токсикологическими исследованиями крыс и собак показало, что НИТД-688 хорошо переносится после 7-дневного повторного приема, демонстрируя, что НИТД-688 может быть перспективным доклиническим кандидатом для лечения лихорадки денге.”