Одним из опасных состояний здоровья, которые могут возникнуть у недоношенных новорожденных, детей, рожденных с пороками сердца, и некоторых других, является легочная артериальная гипертензия (ЛАГ).

Обычно ошибочно принимаемое за астму, это состояние возникает, когда кровеносные сосуды в легких развивают чрезмерное сопротивление кровотоку. Это заставляет правый желудочек сердца работать сильнее, заставляя его увеличиваться, утолщаться и еще больше повышать кровяное давление. В то время как раннее лечение обычно успешно, состояние может стать стойким и прогрессирующим, что может привести к сердечной недостаточности и смерти.

Точная частота и распространенность ПАУ остается неясной, но обзоры регистров пациентов в Европе показали, что это заболевание встречается почти у 64 из каждых 1 миллиона детей, включая преходящие случаи. До сих пор нет никакого лекарства.

Теперь команда ученых из Стэнфордского университета и Детского центра Цинциннати сообщает о поиске потенциально эффективной иголки в стоге сена.

“В этом исследовании мы проверили библиотеку из 4500 соединений на разных стадиях клинического развития в восьми различных дозах. Из шести соединений, которые улучшили выживаемость клеток, мы определили ингибитор тирозинкиназы AG1296 в качестве ведущего соединения для дальнейшего исследования”, – говорит Минся Гу, доктор медицинских наук, ведущий автор исследования, опубликованного 5 мая 2021 года в журнале Science Translational Medicine.

Экспериментальное соединение AG1296 улучшило выживаемость и образование трубок в эндотелиальных клетках, полученных от пациентов с легочной артериальной гипертензией. Кредит: M. Gu et al., Science Translational Medicine (2021)
Это соединение было доступно для исследований в течение нескольких лет, но не было одобрено для медицинского применения. Его потенциальная ценность в качестве лечения ПАУ появилась только после тестирования целой библиотеки соединений с использованием нескольких линий индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК), выращенных для отражения генетических сигнатур реальных пациентов с этим заболеванием.

Исследователи обнаружили, что AG1296 превзошел несколько других ингибиторов ТКИ по ряду показателей экспрессии генов, клеточной сигнализации и механистических мер. Самое главное, что соединение изменило ключевые биомаркеры заболевания в клетках человека и улучшило функцию сосудов в моделях на животных.

Использование человеческих стволовых клеток, специфичных к ПАУ, в качестве платформы для скрининга лекарств отражает решающий шаг вперед, говорит Гу. В предыдущих исследованиях около 90% потенциальных методов лечения, которые показали многообещающие результаты в исследованиях на животных, не показали преимуществ в клинических испытаниях на людях.

“Это первый случай использования IPSC для скрининга соединений для ПАУ, но люди использовали аналогичные стратегии для скрининга новой терапии для других состояний”, – говорит Гу. “В целом, использование специфичных для пациента IPSC для разработки прецизионной медицины является новой и перспективной областью.”

Запуск клинических испытаний AG1296, вероятно, потребует года или более подготовки и оценки безопасности, говорит Гу. Если будет начато судебное разбирательство, оно может занять еще несколько лет. Затем начнется процесс подачи заявки на получение одобрения от Управления по контролю за продуктами и лекарствами США.